메디칼타임즈=최선 기자미국심장협회(AHA)가 성명을 발표하고 저밀도 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 낮추기 위한 노력에 동참할 것을 촉구했다.LDL-C는 낮으면 낮을 수록 좋다는 것이 의학계의 보편적 상식으로 통용되고 있지만 일부 연구에서 공격적인 콜레스테롤 저하가 부정적 연구 결과로 이어진 것에 대한 반박이다.14일 AHA는 적극적인 LDL-C 저하가 치매 및 출혈성 뇌졸중 위험에 미치는 영향과 관련된 과학적 성명을 발표했다(doi.org/10.1161/ATV.0000000000000164).뇌는 신체에서 콜레스테롤이 가장 풍부한 기관이다. 일부 연구는 공격적인 LDL-C 저하가 인지 기능 및 치매 등을 포함한 비정상적인 구조적, 기능적 변화를 유도한다는 결과를 내놓아 파장을 일으킨 바 있다.특히 일생에 걸친 LDL-C 누적 총량이 예후에 밀접한 영향을 끼치는 것으로 알려지면서 건강한 사람에서도 적극적인 LDL-C 저하 노력이 수반돼야 한다는 목소리가 나오고 있다는 점에 비춰보면 LDL-C에 대한 상반된 견해에 대한 교통 정리가 필요한 상황이다.미국심장협회는 과학적 성명서를 발표하고 일부 연구가 제기한 적극적인 LDL-C 저감이 인지기능 장애를 유발한다는 연구 결과를 반박했다. AHA는 공격적인 LDL-C 감소 노력이 뇌에 독성 효과로 이어져 인지 장애 또는 치매 또는 출혈성 뇌졸중을 일으킨다는 결론에 대한 증거를 평가하는 방법으로 실제성 여부를 판별했다.AHA 소속 연구진은 문헌 검토, 출판된 임상 및 역학 연구에 대한 자료 참고, 임상 및 공중 보건 지침, 전문가 의견을 반영해 증거를 살폈다.AHA는 "일부 후향적 연구, 증례 대조 연구, 전향적 종단적 연구에서 스타틴을 통한 LDL-C 저하가 인지 장애 또는 치매와 관련이 있음을 시사하고 있다"며 "하지만 다양한 관찰 연구와 무작위 시험 데이터는 이러한 결론을 뒷받침하지 않는다"고 선을 그었다.최대 6년의 평균 추적 관찰을 수행한 임상시험을 포함해 여러 연구에서 나타난 경향성은 스타틴이 치매 유발과 관련이 있다는 증거를 보여주지 못했다.이어 "뇌혈관 질환 병력이 없는 환자에서 스타틴 치료와 관련된 출혈성 뇌졸중의 위험도 상승은 유의미하지 않다"며 "LDL-C 수치가 매우 낮다고 해서 그런 위험이 증가하지 않는다"고 강조했다.출혈성 뇌졸중 병력이 있는 환자 역시 지질 저하 치료를 통한 출혈성 뇌졸중의 위험도 상승에 대한 데이터는 불확실하며 추가적인 집중 연구가 필요하다는 것이 AHA의 입장.AHA는 LDL-C 강하에 효과적인 약물인 PCSK9 억제제 및 스타틴에 병용요법으로 추가되는 에제티미브도 출혈 위험을 증가시킨다는 증거를 찾지 못했다고 설명했다.AHA는 "평생 동안 LDL-C가 낮은 환자나 집단에서 출혈성 뇌졸중이 증가한다는 징후가 없다"며 "LDL-C 수치가 매우 낮을 경우에도 위험이 증가한다는 증거는 거의 없다"고 못박았다.AHA는 "분명한 것은 LDL-C 수치가 낮을수록 전반적인 뇌졸중 및 뇌졸중 재발 위험이 낮아지고 주로 허혈성 뇌졸중 감소와 관련이 있다"며 "출혈성 뇌졸중 위험에 대한 우려로 인해 임상의가 지침에서 권장하는 LDL-C 저하 치료를 방해받아선 안 된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자이왕수 교수가 스타틴과 에제티미브 복합제의 선택 기준에 대해 강연했다최근 국내외 학회들이 이상지질혈증 치료의 목표치를 상향하면서 고용량 스타틴 투약 대신 스타틴과 에제티미브의 병용요법 사용이 빈번해지고 있다.문제는 주요 스타틴 성분만 로바스타틴부터 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 7개에 달하면서 최적 조합에 대한 셈법이 복잡해졌다는 것.실제로 같은 스타틴 계열에 속해도 각 성분마다 대사경로와 반감기, 신장배설률, 부작용 이슈가 극명하게 달라 환자 상태에 따라 최적 조합을 고려할 필요가 있다는 게 전문가들의 평이다.특히 효과를 앞세운 복합제들이 시장에서 선전하고 있지만 조금씩 무게추가 '안전성'을 내세운 약제로 옮겨가는 것도 스타틴 특유의 혈당 상승 및 신규 당뇨병 발병 부작용에 대한 인식의 반영이라는 시각도 나온다.임상 전문가들의 스타틴 복합제 선택 기준은 무엇일까. 메디칼타임즈가 전문가 의견을 듣기 위해 이상지질혈증의 대가 6명과 함께 학술토론회를 개최했다.▲엄격해진 이상지질혈증 목표치…"스타틴+에제티미브 태동 당연"주제발표를 맡은 이왕수 교수(중앙의대)는 "콜레스테롤 수치를 낮추면 낮출수록 심혈관 보호 혜택이 강화된다는 사실이 밝혀졌다. 미국심장학회, 미국심장협회의 2018년 가이드라인을 보면 당뇨병, 심혈관 위험 보유 환자 등 . 고위험군의 지질 저하 목표치를 50% 이상으로 설정하는 등 그 기준이 점차 강화되고 있다"며 "이런 경향성은 유럽심장학회, 동맥경화학회 2019년 가이드라인에서도 마찬가지"라고 소개했다.그는 "미국당뇨병학회도 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 위해 스타틴뿐 아니라 PCSK-9 억제제와 같은 신약을 적극적으로 쓸 것을 제시한다"며 "임상 현장에선 부작용을 감수하고 고용량 스타틴을 쓰는 것보다는 계열이 다른 약제를 섞어 쓰는 방식으로 해법을 찾고 있다"고 말했다.그는 "여러 학회 가이드라인이 제시하듯 스타틴과 에제티미브의 조합은 이상적이고 적은 용량으로도 고용량 스타틴 단일제 대비 효율적이기 때문에 널리 쓰이고 있다"며 "현재 시점의 관건은 에제티미브에 과연 어떤 성분을 붙인 복합제를 쓸 것인지로 초점이 변했다"고 강조했다.같은 스타틴에 속하지만 각 성분마다 성격은 천차만별이다. 로바스타틴의 대사 경로는 CYP3A4, 프라바스타틴은 설폰화, 심바스타틴과 아토르바스타틴은 CYP3A4, 플루바스타틴과 로수바스타틴은 CYP2C9, 피타바스타틴은 일부 CYP2C9 및 글루크론산화(glucuronidation) 과정으로 대사된다.반감기(시간)도 최소 0.5시간에서 최대 30시간으로 무려 60배 차이가 난다. 신장배설률(%) 역시 최소 2에서 최대 28로 큰 폭의 차이를 가진다. 환자에 따라 최적의 스타틴 성분을 고를 필요가 있다는 뜻.이 교수는 "로바스타틴과 프라바스타틴은 짧은 지속 효과를 지니고 식사 복용 여부와 저녁 시간 투여가 더 효과적이라는 제한점이 있다"며 "반면 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴은 긴 지속 효과를 지니면서도 복용시간에 큰 영향이 없다"고 설명했다.그는 "지질을 낮추는 효과 면에서는 로수바스타틴과 아토르바스타틴이 강력하고 이런 이유로 시장에서 선전한 것도 맞다"며 "스타틴의 대표적인 부작용으로는 혈당 증가와 신규 당뇨병 발생, 근육통 등이 있는데 눈여겨 봐야 할 점은 효과와 비례해서 부작용의 위험도가 올라갈 수 있다는 것"이라고 지적했다.그는 "최근 흐름상 효과와 안전성을 둘 다 살펴야 한다는 인식이 생기고 있다"며 "그 중 피타바스타틴은 유일하게 당뇨병 발병 위험에서 안전한 것으로 평가받는데 아시아 인구에서 다양한 연구가 축적된 것도 의료진의 선호도를 높인 주요 이유가 됐다"고 말했다.좌장을 맡은 김병진 교수피타바스타틴은 이미 HIJ-PROPER, TOHO-LIP, REAL-CAD 등의 임상을 통해 아시아인을 대상으로 효용성을 입증한 바 있다.일본에서 진행된 HIJ-PROPER 임상은 급성관상동맥증후군(ACS) 및 이상지질혈증을 가진 1734명을 대상으로 피타바스타틴+에제티미브 병용요법과 피타바스타틴 단일요법을 비교했다.후속 분석 결과 피타바스타틴+에제티미브 복합제의 평균 LDL-C 수치는 65.1 mg/dL (목표 도달치: LDL-C< 70 mg/dL), 피타바스타틴 단일제의 평균 LDL-C 수치는 84.6 mg/dL (목표 도달치: 90 <LDL-C< 100 mg/dL)로 기저치 대비 각각 -51.7%, -37.6% 감소율을 보여 복합제가 효과면에서 상대적 우위를 나타냈다.LDL-C 수치가 131 mg/dL 미만인 사람들(n=1429)만 추려 하위 분석한 결과 단일제의 LDL-C 감소율은 -32.6%, 복합제는 -49%였고, 131 mg/dL 이상인 사람들에서는 각각 -42%, -55.6%로 특히 지질 수치가 높은 환자에서 효용이 극대화됐다.이왕수 교수는 "이 같은 효과는 국내에서 진행된 페바로젯 임상에서도 똑같이 재현됐다"며 "국내 20개 기관에서 2020년부터 2022년까지 진행된 임상 결과 8주차 피타바스타틴 2 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 LDL-C 감소율은 -49.06±1.83%, 단일제는 -37.89±1.8%, 한편, 피타바스타틴 4 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 감소율은 -56.64±1.52%, 단일제는 -42.21±1.53%로 나타났다"고 설명했다.그는 "이차 유효성 평가 변수인 기저치 대비 4주 및 8주 시점의 총 콜레스테롤, non-HDL-C, Apo-B 변화율 등도 모두 유의한 차이를 나타냈다"며 "투약 8주 시점까지 전반적인 지질 수치 개선에도 불구하고 혈당 관련 지표 수치의 특이적인 변화는 나타나지 않았다"고 강조했다.▲스타틴 처방 기준에 NODM 고려해야이날 참석한 패널들도 스타틴 성분 결정에 있어 신규 당뇨병 발병 가능성이 주요 관심사가 될 수 있다는 점에 주목했다.(왼쪽부터) 도준형 교수, 박상민 교수, 홍순준 교수, 박병원 교수도준형 교수(인제의대)는 "고혈압, 고지혈증, 신장질환자 30%는 당뇨병을 가지고 있고 60%는 당뇨병이 없지만 생길 위험이 상존한다"며 "스타틴 치료 중 투약 기간 및 용량에 따라 혈당이 높아지는 현상은 빈번하다"고 말했다.그는 "지질 저하에서 스타틴의 효과가 좋아 안 쓸 수는 없지만 혈당이 올라가면 신경이 쓰이는게 사실"이라며 "서서히 혈당 수치가 올라가면 혈당 저하제 성분을 고려하고 용량에 대해 고민을 하게 된다"고 밝혔다.김병진 교수(성균관의대)는 "중등도 스타틴 투약군에서 9% 정도가 당뇨병이 발생했기 때문에 고용량 스타틴의 부작용 유발 가능성은 무시할 만한 수준은 아니다"라면서 "피타바스타틴이 후향적 연구에서 이런 부작용에 유리한 지점들이 많이 나왔는데 이를 대규모 RCT 연구로 더 증명했으면 한다"고 했다.박상민 교수(을지의대)는 "본인의 경우 대사증후군 환자에 처음으로 약제를 처방할 때 당뇨병 고위험군으로 판단되면 피타바스타틴을 초기부터 쓰는 경향이 있다"며 "다만 부작용 우려로 기존에 다른 스타틴을 쓰던 환자를 피타바스타틴으로 스위칭하는 건 다소 근거가 부족하다"고 덧붙였다.이어 홍순준 교수(고려의대)는 "피타바스타틴이 에제티미브 복합제 형태로 나오면서 판세가 뒤집혔다고 생각한다"며 "임상의가 생각하는 효과가 좋으면서 근육통, NODM 부작용이 덜한 최적의 균형점을 갖췄기 때문에 로수바스타틴이나 아토르바스타틴 복합제와 대등하게 경쟁할 수 있는 위치가 됐다"고 언급했다.박병원 교수(순천향의대)는 "스타틴에 대한 부작용 이슈가 계속 언급되면서 최근엔 환자들도 이런 부분을 인지하고 내원한다"며 "부작용 걱정이 크거나 근육통에 민감한 환자에서 피타바스타틴의 투약 순응도가 높았다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자▲자기소개를 부탁드린다.안녕하세요. 저는 전주에서 정한샘 내과의원을 운영하고 있는 정한샘입니다. 고려대학교에서 내과학 석박사 학위를 취득하고, 순환기내과분과전문의, 중환자세부전문의 자격을 얻었으며, 협심증을 주 전공으로 연구 및 치료에 전념하고 있습니다.▲정한샘 내과의원이 추구하는 ‘대한민국 대표 심장주치의’ 의미는 무엇인가?환자분들께서 심장문제하면 다 대학병원으로 가야된다고 인식하고 있습니다. 그런데 아직 증상없이 위험군일뿐인 분들, 증상이 있는 분들 모두가 심장병 환자인 것도 아니고 그런 분들이 모두 대학병원에 가야만 하는 문제는 아닙니다. 가뜩이나 대학병원 쏠림현상이 심하고 진료대기가 길어지고 있는데, 돌발상황이 발생할 수 있는 심장문제에 대해 바로바로 대학병원으로 갈 수 있는 상황도 아닙니다. 그때 바로 옆에 내 심장 문제를 상의할 수 있는 심장전문가가 있다면 도움이 많이 되지 않을까 싶었습니다. 동시에 심장병이 생기지 않도록 평소에 예방 관리까지 해준다면 정말 좋지 않을까요? 바로 그런 의미의 심장주치의가 되고자 합니다.▲주로 어떤 환자들이 내원하는가?건강검진, 예방접종, 감기, 장염 등등 일반 내과 환자들도 찾아주시긴 하지만, 저를 찾아주시는 환자 대부분은 고혈압 당뇨 고지혈증과 같은 만성질환이 있어 관리가 필요한 분들이 많이 찾아오십니다. 두근거림, 불편감, 통증, 부종 등의 문제로 심장혈관 혈액순환 문제가 생긴 것은 아닌지 걱정되어 진료받으러 오십니다. 외래로 걸어오시는 심근경색 환자분들이나 증상이 없는 협심증 환자분들도 자주 진료하게 됩니다.▲협심증이 발생하는 이유는 무엇이고, 재발 위험은 어떻게 되나?협심증은 심장혈관인 관상동맥에 문제가 생겨서, 심장근육이 필요로 하는 양보다 산소공급이 원활치 않을 때 생기는 문제를 협심증이라고 통칭합니다. 주로 협심증이라 일컫는 것은, 동맥경화에 의해 심장 혈관이 좁아지면서 산소 공급이 충분치 않을 때로 인식되고 있습니다. 지금까지 알려진 여러가지 위험요소들, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 스트레스, 흡연 모두 다 동맥경화를 야기하고 협심증을 야기하게 됩니다. 동맥경화는 염증반응이라고 일컫는데, 이러한 위험요소가 단순히 혈관을 물리적으로 상처 입히는 것이 아니라 산화반응 등이 연쇄적으로 일어나고 화학적으로 염증반응이 일어나면서 경화반이 부풀고 혈관이 좁아지게 되는 것입니다. 이 과정에 핵심 요소로 알려진 요소가 바로 나쁜 콜레스테롤로 명명한 LDL 콜레스테롤입니다. 문제는 이미 혈관병이 진행되어 협심증이 되어버린 환자 분들은 일반인에 비해 몇 배 이상 심혈관 질환이 재발할 가능성이 높다는 것입니다. 아무리 만성질환이 있다할지라도 병이 진행하지 않는 분들은 거의 병이 진행이 되지 않습니다. 혈관병이 진행하는 분들은 최대한 약제를 써서 관리함에도 불구하고 또 쉽게 재발을 하는 것을 확인할 수 있습니다. 통상 협심증 환자분들이 스텐트 시술을 받고 난 이후 개개인별로 위험도는 매우 다르지만 매년 1-5%정도 재발을 경험하게 되므로, 이 위험도를 최소화하는 것이 필수적입니다. ▲협심증 발생의 주요 원인인 LDL 콜레스테롤은 어디까지 낮춰야 하는가?협심증을 관리하기 위한 전세계의 모든 치료지침들이 나쁜 LDL 콜레스테롤을 최대한 낮게 낮추는 것을 권장하기 시작했습니다. 목표치를 정하는 것은, 그 목표치를 달성한 것과 달성하지 못한 것에 재발률 차이가 의미있게 차이를 보이기 때문입니다. 기존까지는 스텐트 시술을 한 이후에 나쁜 LDL 콜레스테롤을 70 이하로 낮추면 재발률을 낮출 수 있다고 권장하고 있었습니다. 그러나 최근 여러 연구들이 진행되면서 70이 아니라 나쁜 LDL 콜레스테롤을 55까지, 아니 40까지 더더 낮추면 낮출수록 스텐트 재발률이 줄어드는 것이 확인되었습니다. 이에 따라 2019년 유럽심장학회 치료지침에서는 협심증을 포함한 관상동맥질환 환자들을 초고위험군으로 분류하고, LDL-C 목표 수치를 55 mg/dL 미만으로 낮춤과 동시에 기저치보다 50% 이상 감소할 것을 권고하고 있습니다. 여기서 기저치를 50%이상 낮춰야하는 기준이 나오는 것은 LDL 콜레스테롤 수치가 높지 않음에도 불구하고 협심증이 진행하는 환자들이 있기 때문에, 이 환자들 또한 기저 수치와 관계없이 적극적인 치료를 받아야한다는 의미를 포함한 것입니다.  올해 하반기에 개정되는 국내 이상지질혈증 진료지침에서도 이러한 변화를 적용할 것으로 예상됩니다. 뿐만 아니라, 최대한 빨리 낮추는 것(the earlier, the better)도 중요시 되고 있습니다. 퇴원 후에는 4-6주 후에 LDL-C 수치를 확인하여 환자가 목표 수치에 도달했는지 확인하고, 도달하지 못했다면 추가적인 치료를 해야 합니다.▲협심증 환자의 LDL 콜레스테롤을 낮추기 위해 어떠한 약물치료를 고려할 수 있는가?건강한 식이요법과 규칙적인 운동을 통한 생활습관 관리도 중요하지만, 약물치료를 병행해야 가이드라인에서 권고하는 LDL-C 목표 수치에 도달할 수 있습니다. 환자분들에게 생활습관 개선에 대하여 교육을 해보지만 습관을 고치는 것이 쉽지않으며 그것만으로 고지혈증 치료 목표치 달성은 쉽지가 않은 편입니다. 약물치료에는 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제 등이 있습니다. 가장 중요한 치료는 비단 LDL 콜레스테롤을 낮출 뿐만 아니라 혈관에 여러 이로운 효과를 나타내는 스타틴을 기반으로 치료를 시작하는 것입니다. 이후 목표치를 달성할 수 있을 것이냐 혹은 달성했느냐에 따라서 스타틴 약제에 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 막아주는 에제티미브를 고려할 수 있으며,  그럼에도 불구하고 LDL-C 수치가 목표에 도달하지 못했다면, PCSK9 억제제를 추가할 수 있습니다.▲PCSK9 억제제 치료가 기존의 스타틴이나 복합제와 다른 점(차별점)은 무엇인가?PCSK9 억제제는 PCSK9과 결합하여 LDL 콜레스테롤을 낮추게 됩니다. PCSK9은 순환하면서 간세포 표면의 LDL 수용체에 결합함으로써 LDL 수용체를 분해해버려서 LDL 콜레스테롤 수치를 높이게 되는데, 이러한 과정을 LDL-C 수치를 감소시킵니다. PCSK9 억제제는 기존 스타틴을 포함한 약물치료를 받고 있는 환자에서 기저치 대비 평균 60%의 LDL-C 강하효과를 보였습니다. 또한, 최근에는 최대 8년 이상의 장기 투여에도 효과와 안전성을 입증한 연구 결과를 발표되었습니다. 따라서, 스타틴 또는 스타틴+에제티미브 치료에도 LDL-C 목표수치 달성에 실패하는 환자들에게는 PCSK9 억제제가 현재까지는 대체불가능한 치료옵션이 되고 있습니다.▲주로 어떤 환자에게 PCSK9 억제제 치료를 고려하는가? PCSK9 억제제는 기존에 LDL-C을 낮출 수 있는 약제인 스타틴과 에제티미브를 사용함에도 불구하고 목표 LDL-C을 달성하지 못한 모든 환자들에게서 고려해야하는 고지혈증 치료제입니다. 다만, 보험문제와 비용적 문제로 인해 목표치를 달성하지 못한 환자라고 해서 모두에게 투여를 하는 것이 현실적으로 어렵습니다. 스타틴 부작용으로 인해 LDL-C를 조절해야 되지만 약제투여가 어려운 경우 아직 보험 적용은 안되지만 비급여로라도 설명 뒤에 PCSK9 억제제를 투여하는 경우들이 있습니다. 절대 다수는 협심증으로 스텐트 시술을 받은 이후에 LDL-C이 70 이상으로 조절되지 않는 경우에는 환자분들에게 투여합니다. 환자분들에게 고지혈증 목표치를 달성한 것과 달성하지 못한 경우에 생기는 재발률 차이를 설명드리고. 대표적인 PCSK9 억제제 주사제의 경우 통상 2주에 한번 피하에 간편하게 자가로 주사를 놓을 수 있기 때문에 자가주사법을 교육해 드리고 있습니다.▲LDL-C 목표 수치에 달성한 후에도 계속해서 치료를 받아야 하는가?LDL-C 을 낮추는 치료는 최대한 오래 유지해야 합니다. 고지혈증 약을 먹고 고지혈증이 조절되면 약을 중단하는 경우들이 종종 있는데, 특히 협심증 환자들은 고지혈증 약제 혹은 주사제를 중단한다면, LDL-C 수치는 다시 상승하게 됩니다. 문제는 다시 LDL-C이 상승하는 시기에 이는 심혈관계 질환이 재발할 확률이 높아진다는 점입니다. 컨디션에 따라 LDL-C가 다르게 측정되기도 하고, 통상 노화에 따라 LDL-C이 증가추세를 보이기 때문에, 정기적으로 LDL-C 검사하며 장기적으로 치료유지하는 것이 필요합니다.▲끝으로 협심증 환자들을 위한 한 말씀 부탁드린다.여전히 많은 협심증 환자 분들이 퇴원 후에는 증상이 완화되어 완치되었다고 잘못 생각하실 때가 많습니다. 스텐트 시술하면 이제 해결됐다고 끝이라고 생각한다면 매우 위험합니다. 약을 제대로 안 드실거라면 오히려 스텐트 시술을 하는게 더 위험할 수도 있습니다. 협심증 시술은, 치료의 종결점이 아니라 관리의 시작점입니다. 협심증은 재발 위험이 높은 심장질환이지만 충분히 관리가능한 질환입니다. 정기적인 평가와 적극적인 LDL-C 관리를 통해 협심증 재발 위험도를 최소화하는데 환자분들도 많은 관심 부탁드립니다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 종료된 유럽심장학회 연례회의(ESC congress 2021)에서 다양한 신규 연구들이 공개되면서 연구 결과가 어떻게 현실에 반영될지에 관심이 쏠린다. 최신 지견을 반영한 ESC의 치료 가이드라인은 유럽에 국한되지 않고 전세계 처방 패턴에 영향을 미치기 때문. 본격적인 학회 리뷰는 학술대회의 종료 이후 시작된다는 소리가 나오는 것도 이와 맥락을 같이한다. 특히 이번 ESC에선 항혈소판요법(DAPT)에 대한 다양한 연구들이 주목을 끌었다. 세계 최초로 '동아시아인 패러독스'(항혈소판제제의 효과 및 안전성이 동-서양인에서 차이를 보인다는 가설)를 제기한 정영훈 심장내과 교수 역시 ESC를 눈여겨 봤다. 이달부터 의정부을지대병원 심장내과에 둥지를 튼 항혈전제 분야 세계적 권위자인 정영훈 교수를 만나 ESC에서 공개된 다양한 연구에 대해 이야기를 들었다. ▲ESC에서 당뇨병약제 SGLT-2의 심부전약으로의 전진 배치, 당뇨병성 신증 신약 피네레논 임상 결과, PCSK-9i를 통한 LDL 저감의 실제 효과 등 연구 결과들이 쏟아졌다. 관심을 끌거나 아쉬웠던 부분은? 심장쪽 연구진들이라면 누구나 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2 억제제가 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 등극할 수 있는지 여부에 관심을 가졌다고 생각한다. 그간 마땅한 HFpEF 치료제가 없었기 때문에 관련 연구진들에겐 핫한 주제였다. 기대한 만큼의 결과가 나와 HFpEF 임상 영역에 활용도가 높아질 것 같다. 다만 아쉬움도 있다. SGLT-2 억제제의 분명한 효과는 확인했지만 아직까지 기전에 대한 근본적인 연구는 부족한 실정이다. 과거엔 하나의 질병이 유발되는 배경, 원인을 몇가지로 지목해 설명했지만 최근엔 점점 복잡한 대사 과정이 관여한다는 것이 밝혀지고 있다. 예를 들면 과거엔 베타셀의 기능 저하로 당뇨병이 일어난다고 생각했지만 최근엔 췌장뿐 아니라 간, 근육, 소장 등 다양한 장기가 복합적으로 작용하는 것으로 알려졌다. 정영훈 교수 SGLT-2 억제제가 다방면 약제로 영역을 확대하는 것도 비슷한 맥락이다. 단순히 혈당을 낮추는 작용에서 그치지 않고 심장의 용적 과부하를 줄이고 체중도 줄인다. 그렇다고 이와 유사한 기전의 이뇨제를 복용해도 SGLT-2 억제제와 같은 효과가 나오는 것은 아니다. 우리가 알지 못하는 다양한 기전들이 작동하고 있다는 뜻이다. 효과는 계속 밝혀지고 있으니 앞으론 보다 기전에 대한 이해가 보강됐으면 한다. 그래야 추가 적응증 적용 분야도 탐색할 수 있다. 또 국내에서 SGLT-2 억제제의 대규모 임상이 진행돼 인종간 효능, 안전성에 대한 데이터가 쌓였으면 한다. ▲항혈소판제제 사용 지침에 대한 연구들이 신규 공개됐다. DAPT 전문가로서 눈여겨 본 연구는? 실제로 이번 ESC에선 DAPT 관련 흥미로운 연구들이 많이 공개됐다. MASTER DAPT 임상은 출혈 고위험 환자를 대상으로 이중항혈소판요법의 장/단기 요법을 비교한 연구로 흥미롭게 봤다. 경피적 대동맥판막 치환술인 TAVI 시술 환자가 늘어나면서 시술 이후 적합한 경구용 항응고제를 찾는 연구도 활발히 진행되고 있다. 이와 관련해 TAVI 시술 후 심방세동 환자를 대상으로 신약인 에독사반과 기존 약인 비타민 K 길항제의 안전성 및 효과를 비교한 연구도 나왔다. 스텐트를 삽입한 급성 관상동맥 증후군 환자를 대상으로 1개월간의 DAPT 후 클로피도그렐로 전환한 것과 12개월간 DAPT 유지의 효과 및 안전성 비교 연구도 나왔다. ▲관상동맥 스텐트 시술을 받은 환자를 대상으로 한 MASTER DAPT 임상은 출혈 고위험 환자에서 DAPT를 1개월로 단축할 것을 권장했다. 국내 약제 사용 패턴에도 영향을 미치게 되는지? 경구용 항응고제를 투여한 PCI 환자는 출혈 위험이 매우 높아진다. 그간 이런 환자의 최적 DAPT 기간에 대해서는 거의 알려져 있지 않기 때문에 해당 임상은 중요한 의미를 가진다. 임상은 스텐트 시술후 1개월 간 DAPT 시행 후 단일 항혈소판 치료를 지속한 그룹과 5개월 동안 DAPT 시행 후 단일 항혈소판 치료를 한 그룹간 모든 원인 사망, MI, 뇌졸중, 주요 출혈과 같은 부작용 사건 발생과 출혈 위험 등을 비교했다. 임상 결과 고령자나 고출혈위험군에는 DAPT를 1개월까지 단기간 적용하는 것이 보다 효용이 있는 것으로 나왔다. 출혈 위험이 큰 환자에서 단기 DAPT 요법은 중대한 또는 임상적으로 관련이 없는 비주요 출혈에 관한 표준 항혈소판치료보다 우수했다. 단기 요법은 임상 사건 발생 부분에서도 표준 치료와 비슷(noninferior)했다. 다만 연구의 결과를 해석하고 적용하는데는 신중함이 필요하다. 출혈 위험이 줄어들면서 허혈성 뇌졸증과 같은 사건 위험은 어떻게 변하는지 자세하게 나오지 않아 세부데이터를 들여다 봐야 한다. 또 환자마다 스텐트를 몇개 시술했는지, 단일 항혈소판 치료에서 아스피린, P2Y12 억제제 중 어떤 성분을 썼는지에 따라 결과가 달라질 수 있다. 실제 임상에서는 약을 하나 줄인다고 해서 임상적 이벤트 발생이 크게 달라지지 않는다. 소위 말하는 깔고 쓰는 약들이 많기 때문이다. 해당 임상은 비교적 단순하게 약을 복용하는 환자들만을 대상으로 했기 때문에 다양한 병용 조합 약제를 사용하는 변수 상황에서도 동일한 결과가 나온다고 해석하긴 어렵다. ▲STOPDAPT-2 임상은 PCI를 받은 환자들에서 1개월간의 DAPT 후 클로피도그렐 단독요법 전환 보다는 12개월간 클로피도그렐 기반 DAPT를 유지하는 것이 보다 효과적이라는 연구 결과가 나왔다. MASTER DAPT와 다소 상반된 것처럼 보이는데 어떻게 해석해야 하나? 연구마다 지향하는 지점이 다르고 모집 환자군, 중증도, 평가 지표 설정이 달라진다. 결과로만 보면 12개월 DAPT 유지가 효과적이라는 말과 1개월 DAPT가 효과적이라는 말은 상충되는 것처럼 보이지만 자세히 보면 그렇지 않다. 중증도부터 모집 환자군, 약제 사용까지 다르기 때문이다. PCI 시술 환자를 대상으로 했다는 공통점이 있지만 STOPDAPT-2 임상은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자를 모집단으로 했다. 반면 MASTER DAPT는 고출혈 위험군을 대상으로 했다. MASTER DAPT는 출혈 위험군에 포커스를 맞춰 무엇이 적절한 DAPT 요법인지 집중적으로 들여다 본 임상이고, STOPDAPT-2는 일반적인 ACS 환자를 대상으로 한 연구다. 만일 STOPDAPT-2 임상이 ACS의 고출혈 위험 환자군만 추려 추가 분석을 했다면 역시 단기 DAPT가 더 적절하다는 결론에 이르렀을 수도 있다. 연구자로서 이런 부분에서 어려움을 느낀다. 소소하게 조건들을 바꾸면 같은 약제 임상이라도 연구 결과가 크게 차이날 수 있다. 오메가3를 예로들면 대규모 연구가 10여년째 진행되고 있지만 연구 설계에 따라 효과가 있다에서 없다까지 극과 극을 달린다. 단편적인 연구 결과에 함몰되지 말고 각 연구마다 이런 점에 착안했다는 아이디어를 얻는 게 더 중요하다고 생각한다. 연구 결과를 맹신하는 것은 숲을 보지 못하는 우를 범하는 일이다. ▲ENVISAGE-TAVI AF 임상에선 기대감을 모은 신약 에독사반이 기존 VKA 약제와 효능면에선 비슷한 반면, 출혈 위험은 더 높은 것으로 나타났다. 한국에서도 TAVI 시술 환자가 늘고 있어 적절한 약제를 확인하기 위한 시사점을 주는 연구다. 많은 연구진들이 신약인 NOAC 약제 에독사반의 결과가 좋게 나오길 기대했지만 아니었다. 임상 결과 에독사반이 효능면에선 VKA와 비슷한 반면 출혈 위험, 특히 위장관 출혈에서 예후가 더 나빴다. 연구진들도 고위험군에 에독사반을 써야 한다면 용량을 낮추라고 결론지었다. 결과만 놓고 보면 효능은 비슷하면서 출혈 위험은 더 높기 때문에 VKA 대신 굳이 에독사반을 쓸 이유가 없는 것으로 귀결된다. 다만 이 역시 신중한 해석이 필요하다. 해당 결과는 더 높은 출혈률을 가진 모집단이 등록된 것의 반영일 수 있기 때문이다. 임상 참가자 연령이 평균 82세로 상당한 고출혈 위험군이다. 이들을 대상으로 했기 때문에 해당 임상이 전체 TAVI 시술 환자를 대표한다고 말하긴 어렵다. 설계를 바꿔 젊은 TAVI 시술 환자를 추려 같은 임상을 했다면 반대로 에독사반이 효용이 좋다는 식으로 결론 내려질 수도 있다. 위장관 출혈을 막기위해 처방되는 PPI 제제와 함께 병용했으면 어땠을까 하는 의문도 남는다. PPI를 추가하면 출혈 부작용은 줄이면서도 항응고 효과는 유지할 수 있어 일면적으로 "TAVI 시술 환자에겐 VKA가 더 좋다"는 식으로 해석 할 순 없다. ▲이달부터 혈소판-혈전연구회 회장으로 임기에 들어갔다. 주요 연구 목표는? 앞서 언급했듯 신규 항응고제가 계속 출시되고 있고 환자의 중증도나 스텐트 치료 여부 등 다양한 변수가 있어 앞으로 혈소판-혈전 관련 연구는 계속 증가할 수밖에 없다. 연구회 회장으로서 일단 회원들이 원하는 연구 방향에 대해 의견을 수렴코자 한다. 연구회 차원에서 클로피도그렐 등 주요 약제의 효과 및 안전성을 전향적으로 살펴보는 리서치그룹을 만들고자 한다. 개인적인 목표로는 NOAC 분석을 우선순위에 두고 있다. 신규 약제인 만큼 연구자들의 관심을 끄는 부분이 있다. 특히 아시아인에서 용량 설정에 대한 불확실성이 남아있어 한국인에서의 NOAC과 병용약제의 최적 용량 도출을 목표로 연구를 준비중이다. 예전에 밝혀낸 '동아시아인 패러독스'와 같이 인종, 유전적 차이에 의한 효과/부작용 차이 등은 늘 관심을 끄는 주제다. 코로나19 팬데믹 상황 역시 관심을 끈다. 코로나19 바이러스가 유발하는 혈전, 코로나19 백신에서 발생하는 혈소판 감소증 부작용 모두 혈소판-혈전과 관련돼 있기 때문이다. 코로나19 감염자들마다 혈전 발생의 차이가 생기는데 유독 한국인에서 혈전 관련 예후가 좋은 편이다. 왜 그런 현상이 발생하는지 연구를 계획하고 있다. 벌써 300~400명 정도 데이터 모았기 때문에 조만간 분석 작업에 착수할 계획이다.

메디칼타임즈=최선 기자 다수의 LDL 콜레스테롤 관련 지침은 "낮으면 낮을수록 좋다(Low is Better)"다. 콜레스테롤이 목표치에 도달하지 않은 환자에게 강력한 효과를 지닌 PCSK9 억제제를 사용하는 것이 적절할까. 2달에 1번 투여하는 애플리버셉트에 이어 3달에 한번 투여하는 브롤루시주맙이 등장하면서 황반변성 치료제 시장에서 투약 간격을 둘러싼 경쟁이 치열해지고 있다. 각 약제의 비용-효과성을 어떻게 평가해야 할까. 최근 효과 및 복용 편의성, 환자들의 순응도를 개선시킨 다양한 신약이 등장하면서 기존 약제와의 비용-효과성, 치료/투약 지침 개정의 필요성이 대두되고 있다. 문제는 딱히 이렇다 할 학계의 확실한 치료가이드라인이 제시되지 않고 있다는 점. 무엇보다 신약이라는 점에서 학술적 의견 정립을 위해서 시간의 검증이 더 필요하고 전문가들의 의견도 달라 신중해야 한다는 게 중론이기 때문이다. 보건복지부 산하 환자중심의료기술연구사업단은 올해 신규 연구 대상과제를 선정하고 그간 정립되지 못한 다양한 신약/약제 지침을 제시한다는 방침을 세웠다. 자료사진 먼저 나이 관련 황반변성 치료제 비교평가 연구가 진행된다. 우리나라에서 인구 고령화가 가속화됨에 따라 나이 관련 질병의 의료비용이 급속히 상승할 것으로 예상된다. 황반변성은 대표적인 나이 관련 질환 중 하나로 황반변성 포함 전체 산정특례 질환 환자 수는 연평균 3%씩, 총 진료비는 15% 증가하고 있어, 2013년 기준 소요된 총 진료비는 3조 1723억 원에 달한다. 현재 사용가능한 치료 옵션은 기존 치료제인 라니비주맙(루센티스), 애플리버셉트(아일리아)가 있다. 이외에 최근 브롤루시주맙(비오뷰)가 습성(신생혈관성) 연령 관련 황반변성 치료제로 보험급여 약제로 인정된 바 있다. 애플리버셉트는 치료 시작 후 3개월 지나면 2달에 1번 투여한다. 브롤루시주맙은 첫 3회 투여 시 4주마다 1번씩 투여, 이후 12주에 1번씩 투여한다. 사업단은 나이관련 황반변성 환자에서 브롤루시주맙이 라니비주맙 및 애플리버셉트의 임상적 효과와 안전성은 비교 임상을 계획하고 있다. 투약 횟수 제한이 무제한으로 변경됨에 따라 임상진료 패턴 변화 여부 및 약제 교차 사용 시, 단일 사용과 비교해 유효성 및 안전성에 차이가 있는지 확인할 필요가 있다는 것이 사업단 측의 판단. 연구 방법은 라니비주맙, 애플리버셉트의 경우 후향적으로 건강보험 청구자료 등 이차 자료를 살피고, 브롤루시주맙은 급여화 이후 의료계 사용 현황에 대한 전향적 추적관찰을 살펴 실제 효과를 관찰한다는 계획이다. 한편 한국인에 적절한 심근경색증 환자에서 최적의 LDL-콜레스테롤 목표치 설정연구도 기획됐다. 최근 PCSK-9 억제제를 사용해 LDL 콜레스테롤을 50 mg/dL 미만까지 감소시킬 때 상당한 임상적 이득을 얻은 Fourier 연구 및 대규모 메타분석을 통한 "Low is Better"라는 임상근거가 나온 것이 사실. 2019년 유럽심장학회는 고지혈증 가이드라인에서 관동맥질환자의 LDL 콜레스테롤 목표치를 55 mg/dL 미만이면서 기저 대비 50% 이상 감소 유지할 것을 권고한 바 있다. 문제는 이에 따라 표준치료제인 스타틴 외 에제티미브, PCSK9 억제제 등의 사용이 증가하고 있지만 가이드라인에서 제시하는 LDL 콜레스테롤 목표 수치는 매우 낮으며, 서양인 위주 연구라 우리나라 실정에 맞지 않는다는 지적이 나오고 있다는 점. 실제로 동양인을 대상으로 한 연구 결과에선 스타틴 치료가 약물역동학적으로 서양인과 다를 수 있다는 것이 지적된 바 있다. 사업단은 LDL 최적 수치에 대한 국내 근거가 부족한 상태라는 점에 착안, 현재 권고되는 지질강하요법 및 LDL 콜레스테롤 목표 수준이 우리나라 환자들에게 적정한 수준인지, 심근경색증 환자에서 주요 심장사건을 최소화시킬 수 있는 최적의 약제 사용 연구를 기획했다. 연구는 심근경색증 환자에서 지질강하요법을 받는 동안 LDL 콜레스테롤 수치가 70mg/dL 미만으로 유지되는 환자군과 55mg/dL 미만으로 유지되는 환자군을 둘로 나눠, 주요 심장사건을 의무기록자료, 이차자료 등을 이용해 후향적으로 비교분석하는 것으로 설계됐다. 항응고제 장기복용 환자에서 항궤양제 투여의 위장관출혈 예방효과도 검증 대상에 올랐다. 위장관 출혈은 항응고제 장기복용의 주요 부작용으로 입원 및 사망의 주요 원인으로, 항응고제 장기복용 환자에서 상부위장관 출혈을 효과적으로 예방하는 것은 사망률을 유의하게 낮추고 약제의 지속 복용을 가능하게 할 수 있다는 점에서 중요하다. 최근 나온 경구 항응고제를 처방받는 환자에게 위산분비억제제(PPI)를 병용투여 시 위장관 출혈 위험을 낮출 수 있다는 후향적 연구결과를 보면 리바록사반, 와파린, 아픽사반 등 항응고제 단독투약군 75만명과 PPI 병용투여 26만명의 위장관 출혈 입원률 분석결과 병용투여 시 입원 위험이 34% 낮았다. 문제는 현재까지 항응고제 투여 관련 위장관 출혈에 대한 PPI의 예방효과를 확인한 무작위배정임상시험은 수행된 바 없다는 점. 일부 지역의 가이던스나 전문가 의견으로 위장관 출혈 위험이 있는 환자에게 항응고제 투여 시 PPI 병용투여를 권고하고 있으나, 아직 근거기반 임상진료지침에는 관련 내용이 없다. 이에 사업단은 항응고제 장기복용 환자에서 항궤양제가 위장관 출혈 예방에 유의한 효과가 있는지 확인하기 위한 연구를 설계했다. 항응고제 장기 복용자중 항궤양제를 복용하는 군과 복용하지 않는 군으로 분류해 위장관 출혈의 발생, 심뇌혈관 질환의 발생, 소화성 궤양 발생, 소화기 증상 발생의 차이를 확인하고 비용효과를 분석한다. 사업단은 국내 항응고제 장기복용 환자에서 항궤양제에 의한 상부위장관 출혈의 예방효과를 규명하고, 국내의 실정에 맞는 약제의 적절한 선택과 사용에 대한 지침을 마련하는데 근거 자료로 활용한다는 계획이다. 이외 한국인 통풍 환자를 위한 요산강하요법 최적화 연구도 진행된다. 2020년 미국류마티스학회(ACR)는 통풍결절 1개 이상 또는 방사선학적 관절손상이 확인되거나 급성통풍발작이 1년에 2회 이상 발생하는 통풍 환자에서는 약물을 이용한 요산강하요법을 조기에 시작하도록 권고했다. ACR의 지침은 항염증 예방 약물로 저용량 콜히친 병용 및 1차 약제로 알로푸리놀이 권고된 반면 페북소스타트는 심혈관계 안전성 문제 등으로 권고되지 않았다. 반면 최근 두 약물의 심혈관계 위험과 사망률에 있어 유의한 차이가 없는 것으로 확인한 연구 결과가 나오면서 근거가 더 필요하다는 의견이 나오고 있다. 특히 알로푸리놀은 HLA-B 5801 유전자가 있을 경우 이상반응으로 중증피부반응이 발생할 위험이 있는데 해당 유전자는 서양인들은 1% 정도 보유하고 있는 반면, 한국인에서는 약 8~13%에 달한다. 실제로 식약처도 이상반응과 관련해 유전자 검사를 통해 HLA-B 5801 유전자가 없을 경우에 알로푸리놀을 투약하도록 권고하고 있다. 이에 사업단은 급성통풍발작으로 진단된 환자에서 항염증치료 단독과 항염증치료와 요산강하요법 병행하는 경우의 효과 비교 연구를 기획했다. 요산강하요법에 사용하는 약물 성분별로 중재군을 복수로 배정하고 요산강하요법 및 요산강하제(알로푸리놀, 페북소스타트) 간 효과와 안전성을 비교한다는 계획이다.

메디칼타임즈=최선 기자 이상지질혈증 치료 전략에서 PCSK-9 억제제의 활용도가 커지고 있다. 최근 미국내분비학회(Endocrine Society)가 제시한 새 내분비장애 환자 지질 관리 지침에서도 PCSK-9 억제제가 등장하면서 내분비 영역에서의 존재감을 드러내고 있다. 이달 미국내분비학회가 공개한 새 진료 지침(doi.org/10.1210/clinem/dgaa674)은 내분비장애를 가진 환자를 대상으로 심장마비 및 뇌졸중 위험을 평가하기 위해 콜레스테롤 수치와 중성지방(TG) 검사 의무화를 주요 골자로 한다. 그간 당뇨병과 관련해서는 콜레스테롤 관리 지침이 여러번 언급됐지만 기타 내분비 장애와 관련해서는 지질 관리 지침이 부족했다. 새 가이드라인은 ▲내분비계 질환자의 지질 이상과 이에 따른 심혈관 위험 설명 ▲내분비 장애 치료가 지질 프로파일을 개선하거나 심혈관질환 위험을 낮추는지 평가 ▲약제/운동의 콜레스테롤 및 중성지방 수치 저하 여부를 논의할 것을 제시했다. 지질 수치를 측정해 내분비 장애가 있는 성인의 심혈관 위험 요인을 평가하고, 제2형 당뇨병과 심혈관질환 위험인자를 가진 환자일 경우 스타틴 치료 조기를 권장했다. 또 비만이나 혈관 합병증, 당뇨병 이력이 오래된 환자의 경우 조기 스타틴 치료를 고려할 수 있다. 갑상선기능저하증이 있는 경우 지질 저하 약물 투여를 중단하고, 갑상선 호르몬 수치가 정상 범위에 있을 때 지질 수치를 다시 평가해야 한다. ▲스타틴 적용, 성분마다 달라…로수바스타틴·아토르바스타틴 효과 부각 제2형 당뇨병과 기타 심혈관질환 위험도가 있는 환자의 경우 위험을 줄이기 위해 생활습관 수정 외에 스타틴 투약이 권장된다. 학회는 해당 환자군의 경우 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 70mg/dL(1.8mmol/L) 이하를 목표치로 제시했다. 70mg/dL 이상이면 생활습관 교정외에 스타틴을 추가해야 한다. 특히 심혈관 질환 고위험군 및 여러 위험 요인이 있는 환자의 경우 55mg/dL(1.4mmol/L) 이하를 제시했다. 목표치 도달에 실패할 경우 추가 저감 요법으로는 에제티미브와 PCSK9 억제제 추가가 필요할 수 있다고 권고했다. 또 중성지방 수치가 150mg/dL(1.7 mmol/L)를 넘긴 제2형 당뇨병 환자 및 두 가지 이상 위험 요소를 가진 환자에게는 아이코사펜타엔산(EPA) 복용을 권고했다. 스타틴의 선택에는 신장 기능이 고려돼야 한다. 학회는 "피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스틴은 신장으로 대사되는 반면 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴은 간을 통해 제거된다"고 설명했다. 이어 "특히 만성 콩팥병 환자에 대해 스타틴을 쓸 때 용량 조절이 필요하지만 아토르바스타틴과 플루바스타틴은 예외"라며 "제2형 당뇨병과 당뇨병성 망막병증을 가진 경우 망막병증 진행을 줄이기 위해 스타틴 외에 파이브레이트를 처방하라"고 제안했다. 미국내분비학회가 제시한 저~고강도별 적용 스타틴 용량 및 성분표 학회는 제1형 당뇨병 환자 당뇨병 환자에게도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상인 경우 치료를 고려하라고 제시했다. LDL-C 저감률에 있어선 각 성분별 선택이 달라진다. 학회가 제시한 스타틴 성분은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴으로 나뉜다. 학회는 LDL-C를 50% 이상 낮춰야 하는 고강도 요법이 필요한 경우 아토르바스타틴 40/80mg을, 30~50% 저감이 필요한 경우 아토르바스타틴 10/20mg을 제시했다. 로수바스타틴은 더 낮은 용량으로도 같은 효과를 냈다. 50% 이상 고강도 저감이 필요한 경우 로수바스타틴 20/40mg을, 30~50% 저감이 필요한 경우 5/10mg 투약이 권고됐다. 아토르바스타틴/로수바스타틴 모두 30% 이하 저감의 저강도 요법에는 권고되지 않았고, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴은 고강도 요법을 제외한 저~중등도 요법에 권고됐다. 이중 피타바스타틴은 고강도 및 저강도 투약이 모두 권고되지 않았다. 피타바스타틴은 30~50% 저감이 필요한 경우에만 1/2/4mg을 투약하라고 제시됐다. ▲신세대 PCSK9 부각…효과면에서 강력 작년 유럽심장학회에 이어 미국내분비학회도 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 55mg/dl 이하로 설정하면서 목표치 달성을 위한 새로운 기전의 약물들이 지분을 확보하고 있다. 이번 지침에서도 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙과 같은 PCSK-9 억제제가 LDL-C 저감을 위한 핵심 약물로 지목되며 향후 활용도가 높아질 것이란 전망에 힘을 실어줬다. 학회가 제시한 스타틴을 복용군의 추가 LDL-C 저감을 위한 병용 약물은 에제티미브와 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 콜레스티라민, 콜레세벨람, 벰페도익 산까지 총 6개. 학회는 에제티미브는 LDL-C 저감이 15~20%에 불과하지만 PCSK-9 억제제 계열 알리로쿠맙은 56~61%, 에볼로쿠맙은 63~71%까지 추가 저감이 가능하다고 제시했다. 기전 및 성분별 투약 용량과 LDL-C 저감률 콜레스티라민이 12~25%, 콜레세벨람이 15~18%, 벰페도익 산이 18%에 그치는 것과 비교하면 LDL-C 저감 효과면에서 PCSK-9 억제제는 탁월한 효과를 보이는 셈. 이와 관련 김병극 신촌세브란스 심장내과 교수는 "새로운 기전의 치료제 PCSK9 억제제는 LDL-C 감소에서 강력한 효과를 보인다"며 "실제로 처방해 본 결과 효과는 드라마틱하다"고 평가했다. 그는 "이상지질혈증 치료에 있어 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다는 명제에는 누구나 다 동의할 것이다"며 "하지만 임상현장에서는 비용-효과성을 따질 수밖에 없다"고 아직 자유로운 처방은 제한적이라고 시사했다. ▲구세대 오메가3(EPA) 부각 "일일 4g 써야" 오메가3 성분은 크게 EPA와 DHA로 나뉜다. EPA는 심혈관계에, DHA는 뇌 영양에 영향을 미치는데 아이코사펜트 에틸은 오메가3 중 EPA만을 정제해 심혈관계 위험 저감 효과 증대를 노렸다. 작년 도출된 REDUCE-IT 연구는 4089명에게 일 4g의 오메가3 성분(아이코사펜트 에틸)을, 4090명은 위약을 투여해 최대 6.2년간 추적 관찰했다. 결과를 보면 1년 후 오메가3 투약군은 중성지방 수치가 216.5에서 175mg/dL로 줄어든 반면 위약군은 216에서 221mg/dL로 오히려 증가했고, CV 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 위험 발생 역시 각각 17.2%, 22%로 위험 저감이 확인됐다. REDUCE-IT 연구를 통해 오메가3의 효용이 성분과 용량에 좌우된다는 사실이 입증되면서 학회도 이를 반영해 지침을 만들었다. 학회는 "스타틴 치료를 받으면서 중성지방 수치가 높은 정상(1.7 mmol/L)이고 ASCVD 또는 당뇨병, 2개의 추가 위험 요인이 있는 성인의 경우 심혈관질환 위험을 줄이기 위해 EPA 복용하라"고 권고했다. EPA 복용시 일일 4g을 복용해야 한다는 것이 학회 지침. EPA 복용이 어려운 경우 차선책으로 피브레이트 복용을 고려하라고 제시했다.

메디칼타임즈=최선 기자 심혈관질환 보호 혜택을 위해 LDL-C를 최대한 낮추라는 권고에 따라 국내 임상 현장에서도 '적극적인 진료'로의 분위기 변화가 감지된다. LDL-C 수치를 100mg/dl 이하로 유지하면 괜찮다던 인식은 옛말. 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 55mg/dl로 설정한 유럽심장학회 가이드라인까지는 아니더라도 되도록 더 낮은 수치를 '현실적인 목표'로 두고 있다. 1차 치료제로 사용되는 스타틴 일변도의 처방 전략에도 수정이 요구된다. 더 강력한 효과를 위해선 고용량 스타틴보다 효율적인 각 성분 조합 복합제 등 대체 옵션이 존재하기 때문이다. 박창규 고대구로병원 심혈관센터 교수(순환기내과)를 만나 임상 현장에서의 강화된 LDL-C 조절 전략에 대해 들어봤다. 박창규 고대구로병원 심혈관센터 교수 ▲2019년 유럽심장학회 가이드라인 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 70mg/dl에서 55mg/dl(이하 단위 생략)로 낮췄다. 이후 국내에서 처방 패턴의 변화가 있는지? 대학병원급에서 중재시술을 하는 의료진의 경우 심혈관질환에 대한 리스크 감소를 우선 순위로 두기 때문에 처방 패턴에 변화가 뒤따를 수밖에 없다. 유럽 가이드라인까지 타이트하게 55mg/dl는 아니더라도 전에 패턴보다는 더 철저히 조절하자는 공감대가 만들어지고 있다. 100mg/dl 이하로만 유지하면 괜찮다는 인식이 있던 과거엔 오히려 아주 낮은 수치의 LDL-C가 문제를 일으킬 수도 있다는 우려가 있었다. 하지만 임상을 통한 근거가 쌓이면서 그런 우려는 누그러진 것 같다. 웬만하면 현실적인 목표치를 더 낮춰 잡는 분위기가 있다. ▲LDL-C를 낮추기 위해선 고용량 스타틴만으로 한계가 있다. 어떤 치료 전략을 사용하는지? 가이드라인대로 한다. 스타틴을 우선 적용하고 이후 용량을 늘려간다. 고용량에도 목표치 달성이 어려운 환자들이 없잖아 있다. 이런 경우 에제티미브를 함께 처방하는 전략을 쓴다. 우리나라 사람들의 식습관, 생활패턴 등을 감안했을 때 스타틴+에제티미브 전략이면 보통은 목표 수치에 수월히 도달할 수 있다. 최근 새로운 기전의 치료제 PCSK-9 억제제라는 강력한 약물이 나왔지만 비용 문제에서 자유롭지 않다. 처방을 해도 삭감이 많이 이뤄지고 보험이 기준을 충족하기도 어렵다. 약제비가 비싼 편이기 때문에 처방을 하려고 해도 주머니가 가벼운 환자들은 주저하는 경우도 있다. PCSK-9 억제제를 실제 임상 현장에서는 사용하기 어렵다는 뜻이다. 따라서 '비용-효과'적인 다른 대안이 필요하다. 굳이 55mg/dl까지 맞춰야 하는 것이 아니라면 한국인에게는 스타틴+에제티미브가 적절한 대안이다. ▲최근 각종 이상지질혈증 복합제가 쏟아지고 있다. 그럼에도 유럽심장학회 가이드라인에서 '스타틴+에제티미브' 조합을 권고했는데 이유는? 가이드라인은 무엇보다 임상 연구 데이터를 기반으로 한다. 최근 오메가3, 페노피브레이트 등 각종 성분을 조합한 복합제가 쏟아져 나오고 있다. 하지만 동맥경화 심혈관 치료에는 가장 기본이면서 중요한 것이 스타틴이다. 심혈관계질환 및 사망률을 유의하게 낮출 뿐 아니라 중성지방 수치가 높은 경우에도 효과적이다. 에제티미브는 스타틴 만큼 효과적이진 않지만 스타틴과 콤보로 썼을 때의 심혈관 보호 효과가 좋다. 스타틴 용량을 두배로 올릴 때의 효과 및 부작용 발생 위험성을 감안하면 스타틴+에제티미브의 조합은 적은 용량으로도 효율적이다. 많은 연구를 거치면서 이 두 조합에서 일관된 효과가 나타난다는 점이 밝혀졌고, 임상 근거가 많이 축적됐기 때문에 가이드라인이 권고하는 것으로 보인다. ▲스타틴 성분은 로수바스타틴부터 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 등 다양하다. 처방 시 성분 선택 기준은? 효과가 좋아 '슈퍼-스타틴'이라고 불리는 아토르바스타틴이나 로수바스타틴을 가장 먼저 고려 대상으로 생각한다. 임상 연구도 제일 많다. 아토르바스타틴은 HDL-C 콜레스테롤과 중성지방에 미치는 효과는 적다. 로수바스타틴은 절반 용량으로도 아토르바스타틴과 유사한 효과를 내고 중성지방을 낮추는 효과도 더 강력하다. 보통 여러 위험 인자를 가진 환자에서는 로수바스타틴을 선택한다. 다만 간수치가 높거나 당뇨병 발병 위험이 있는 경우는 피타바스타틴을 선택한다. ▲당뇨병 환자에게 스타틴 성분 사용시 주의해야 할 점은? 스타틴 투약이 유의하게 당뇨병 발병 위험을 높인다는 사실은 이미 잘 알려진 내용이다. 특히 고용량으로 갈 수록, 대사질환 및 비만이 있을 수록 발병 위험도가 커진다. 당뇨병에 덧붙여 이상지질혈증을 동반한 경우 치료를 위해선 스타틴을 쓸 수밖에 없다. 따라서 당뇨 고위험 환자는 저용량으로 시작해야 한다. 당뇨병 발병 위험이 크다고 하면 로수바스타틴 저용량을 사용하거나 아예 조금 더 안전한 피타바스타틴을 선택한다. ▲보험급여 상 급성 관상동맥증후군, 심근경색, 불완전 협심증 등 위험요소 동반 환자들에게는 초치료에 스타틴+에제티미브 복합제를 쓸 수 있다. 죽상동맥경화를 동반할 경우도 복합제 처방이 유용한데, 아직 임상 가이드라인은 이를 반영하지 못하는 것 같다. 근거가 쌓여야 한다. 스타틴+에제티미브 복합제 관련 임상이 진행되고 있는데, 대조군 설정에 애매한 부분이 있다. 위약군과 복합제 사용군의 효과를 비교할 것인지, 아니면 스타틴 사용군 대비 복합제의 효과를 비교할 것인지가 중요하다. 당연히 복합제 사용군에선 위약군 대비 유의미한 통계적 효과 차이가 나올 수 있지만 스타틴과 대비해서는 결과를 지켜봐야 한다. 스타틴+에제티미브는 스타틴 단독으로 목표치 도달이 어려운 환자 및 스타틴 고용량 치료가 어려운 환자에 대한 유용한 옵션이다. 복합제가 스타틴을 대체한다는 그런 개념은 아니다. 새로운 기전의 PCSK-9 억제제가 나왔기 때문에 이런 약제와 비교 임상을 해 보면 확실히 비용-효과성을 확인할 수 있을 것 같다.

메디칼타임즈=최선 기자 "The Lower,The Better." LDL-C 콜레스테롤 수치에 통용되는 "낮추면 낮출수록 좋다"는 말은 사실일까. 결론부터 말하자면 아니다. 당뇨 및 출혈손상 등에 대한 약제별 위험도가 달라 환자 특성에 맞춘 개인별 치료가 필요하다. 내분비학회는 제17회 아시아-오세아니아 내분비학술대회(AOCE-SICEM 2020)를 온라인으로 개최하고 지질 강하 작용이 신체에 미치는 긍정/부정의 영향 및 개별적 치료의 필요성에 대해 점검했다. 지질의 한 종류인 콜레스테롤은 종류에 따라 LDL-C, HDL-C 등으로 나뉜다. LDL-C는 심혈관계에 부정적 영향을 끼치는데 2019년 유럽심장학회 가이드라인이 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 55mg/dl로 낮추면서 최적의 '최저 수치'를 두고 학계가 의문을 제기하고 있다. 정인경 경희의대 내분비내과 교수는 이에 대해 ▲혈관출혈 ▲당뇨병 ▲신경인지 기능 ▲암 ▲감염 등 적응증별, ▲스타틴 ▲에제티미브 ▲PCSK-9 억제제 등 약제별 위험도 변화를 다양한 메타 분석 자료 제시로 해답 구하기에 나섰다. 정인경 경희의대 내분비내과 교수(오른쪽) 정 교수는 "각 동물 종마다의 LDL-C 평균 최적치가 다르다"며 "학계의 문제는 LDL-C를 낮추면서 부정적 영향이 나타나지 않는 최적의 수치를 찾는 것"이라고 설명했다. FDA의 조사에 따르면 25mg/dl 미만 달성이 가능한 PCSK9 억제제의 경우 신경인지 장애 및 당뇨병, 암 등의 이상 반응 가능성이 제기된다. 정 교수는 "51만 2891명의 중국인을 대상으로 한 연구에서 LDL-C 수치는 허혈성 뇌졸중 및 뇌내 출혈과 연관이 있었다"며 "심바스타틴 40mg을 대상으로 한 란셋 연구에서는 LDL-C 저감이 주요 심혈관계 발생을 20% 안팎으로 줄이지만 출혈성 뇌졸중 부분만 놓고 보면 오히려 위험을 키우는 결과가 나온다"고 말했다. 그는 "아토르바스타틴 80mg을 투약한 SPARCL 임상에서도 비슷한 결과가 나오는데 아토르바스타틴은 다양한 뇌졸중 발생 위험은 줄이지만 오히려 출혈성 뇌졸중 가능성은 높인다"며 "허혈성 뇌출혈은 21% 위험도가 줄어든 반면 출혈성 뇌졸중 위험은 68% 뛰었다"고 지적했다. IMPROVE-IT 연구에서도 이와 유사한 연구 결과(RR 1.37)가 나온다. 적어도 출혈성 뇌졸중 가능성이 있는 환자에 대해선 LDL-C 저감에 있어 신중할 필요가 있다는 뜻. 정 교수는 "전체적인 스타틴 관련 메타 분석을 볼때 LDL-C를 낮추면 뇌졸중이나 심혈관 질환에서 혜택이 있는 건 맞다"며 "하지만 많은 연구는 LDL-C 저감과 출혈성 뇌졸중 증가 경향의 상관성이 나타난다"고 주의를 당부했다. ▲당뇨병 유발/신경인지 기능 장애, 약제별 위험도 달라 스타틴 투약 시 증가하는 것으로 알려진 당뇨병 발병 위험은 다른 약제에도 똑같이 적용될까. 정 교수는 "2016년도 NEJM 연구 등을 보면 보통 LDL-C가 낮을수록 심혈관계 위험은 낮아지지만 반대로 당뇨병 발병 위험도는 올라간다"며 "다만 이같은 내용은 PCSK-9 억제제를 사용한 경우 다른 결과로 이어진다"고 밝혔다. 그는 "PCSK-9 억제제인 에볼로쿠맙을 대상으로 한 FOURIER 연구, 알리로쿠맙을 대상으로 한 연구에선 약제 사용과 당뇨병 발병 위험의 상관성은 나타나지 않는다"고 설명했다. 스타틴을 사용한 LDL-C 저감은 심혈관계 위험 감소+당뇨병 위험 증가로 이어지지만 PCSK-9 억제제를 사용하면 심혈관계 위험 감소에도 당뇨병 위험은 현상유지에 그친다는 것. 정 교수는 "신경인지 기능에 대해서도 비슷한 연구들이 이어졌다"며 "PSCK-9 효소 및 HMGCR 기능 장애를 통한 LDL-C 저하에선 알츠하이며, 혈관성 치매, 파킨슨 병을 발병시킨다는 증거가 없었다"고 말했다. 그는 "LDL-C 수치가 낮을 수록 알츠하이머의 발병 위험은 떨어진다"며 "알리로쿠맙를 대상으로 한 14개의 임상연구를 분석하면 심지어 15mg/dl 정도로 LDL-C가 낮은 경우에도 신경인지 기능 이상 발생은 별다른 차이가 없었다"고 설명했다. 이어 "스타틴과 비스타틴 치료 모두 극단적인 LDL-C 수치에서도 콜레스테롤의 중요 기능은 작동했다"며 "다만 일부 질환에선 부정적 효과가 나타났기 때문에 추후 연구가 더 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 하루가 다르게 변한다. 당뇨병약제인 SGLT-2 억제제는 당뇨병 유무와 상관없이 심혈관 사망과 심부전 악화를 감소시켰다. 당뇨병 약제가 심부전 치료제로 변모한 것. 경피적 대동맥판막삽입술(TAVR)은 수술 저위험군에서 수술 대비 안전 및 효과 면에서 더 뛰어난 결과를 나타냈다. 대한심장학회는 미국심장학회 및 유럽심장학회 등에서 발표된 랜드마크 임상연구들을 종합해 이같은 탑10 이슈를 선정했다. 이달 3일 2020 춘계심혈관통합학술대회에서 '심장학 최신지견 따라잡기' 책자를 통해 소개된 주목해야 할 최신 연구 이슈들을 정리했다. ▲수술 저위험군에서 TAVR(TAVI)의 효용성은? "수술 뛰어넘어" 수술 중위험군 및 고위험군의 심한 대동맥판막 협착증 환자에서 TAVR은 수술과 비교해 유사한 성적을 보였다. 하지만 저위험군에 대해서는 TAVR와 수술을 비교한 연구는 부족한 실정이다. 수술 저위험군을 대상으로 이전에 시행된 연구는 대부분 후향적이거나 수술 저위험군이 일부포함된 하위 연구로 결론을 내리기 어려웠다. PARTNER 3 임상은 수술 저위험군의 심한 대동맥판막 협착증 환자 1000명을 대상으로 TAVR군과 수술군을 무작위 배정해 1년째 사망, 뇌졸중, 재입원을 비교했다. 1년째 주요 심장 사건의 발생은 TAVR군이 8.5%, 수술군이 15.1%로 TAVR군이 낮았다. 또 TAVR군에서 30일째 뇌졸중 및 심방세동의 발생과 입원 기간 및 재입원율도 수술 대비 현저히 낮았다. 많은 연구자들이 이번 임상 연구에서 TAVR가 수술에 비해 열등하지 않은 정도의 결과를 예측했지만 결과는 TAVR이 수술보다 우수하다는 결론으로 이어졌다. 심장학회는 "실제 본 연구 결과를 발표한 연구자들조차 이런 결과를 예상치 못했다고 언급했다"며 "이는 앞으로 TAVR이 심한 대동맥판막 협착증 환자의 치료 표준으로 적응증을 넓혀 갈 수 있는 중요한 근거가 된다"고 강조했다. ▲안정형 협심증 환자는 수술이 대안? 약물 치료와 효과 비슷 ISCHEMIA 연구는 심근허혈의 정도가 중등도 이상인 환자를 대상으로 약물용출성 스텐트 사용군과 약물 치료군을 비교했다. 50% 이상 관상동맥 협착소견 환자를 대상으로 침습적 치료군(약물 치료+관상동맥조영술+관상동맥중재술)과 단독 약물 치료를 진행한 보존적 치료군을 비교했다. 일차 종료점은 심혈관 사망, 심근경색, 불안정 협심증으로 인한 입원, 심부전으로 인한 입원, 심장마비로 정의했다. 전국 37개국, 320개 센터에 등록된 5179명의 환자를 대상으로 침습적 치료군(2588명), 약물 치료군(2591명)을 비교한 결과 일차종료점의 발생은 침습적 치료군이 13.3%, 약물 치료군이 15.5%로 차이가 없었다. 다만 생존곡선을 살펴보면 초기 6개월간은 약물 치료군에 비해 침습적 치료군에서 주요 사건의 발생률이 높았으나 이후 역전돼 4년째에는 침습적 치료군에서 비해 약물 치료군에서 주요 사건의 발생률이 높았다. 이차종료점인 불안정 협심증으로 인한 입원은 침습적 치료군이 더 낮았지만 하위분석 결과 관상동맥의 심한 정도, 좌전하행지에서 50% 이상 협착의 유무 및 심근허혈의 심한 정도에 따른 일차종료점의 차이는 없었다. ▲심장학회가 주목한 약 '인클리시란', PCSK-9 짧은 반감기 보완 가족성 고콜레스테롤혈증이나 동맥경화성 심혈관질환이 있는 고위험 환자에서 LDL-C의 수치 강하는 심혈관 사건의 발생을 줄이는데 매우 중요하다. 문제는 고강도 스타틴 혹은 에제티미브 복합요법에도 수치 도달에 실패하는 고위험 환자군이 있다는 것. 학회는 차세대 이상지질혈증 신약 인클리시란에 주목하고 있다. 효과가 강력한 반면 2주마다 한번 씩 주사를 맞아야 하는 PCSK-9과 달리 인클리시란은 6개월에 한번 주사로 LDL-C 수치를 50%까지 낮출 수 있기 때문이다. ORION-9 연구는 인클리시란의 효과 및 안전성을 규명하기 위해 8개국, 46개 센터에서 진행된 3상 연구다. 최대 내약용량 스타틴 복용에도 불구하고 LDL-C이 100mg/dl인 환자를 대상으로 설정했다. 인클리시란 300mg을 1, 90, 270, 450일째 투여받은 242명과 위약군 240명을 비교한 결과 인클리시란 투약군에서 LDL-C는 평균 45% 감소했고 위약군은 8% 증가했다. 이런 수치 변화는 환자의 유전자형과 무관했다. 비슷하게 설계된 ORION-10 연구에서도 약제 사용 510일째 인클리시란 투약군의 LDL-C의 감소율은 56%, 위약군은 1% 증가로 나타났다. 심장학회는 "고위험 환자에서 스타틴을 최대 내약용량으로 복용함에도 LDL-C 목표치에 실패했을 때 에제티미브나 PCSK-9의 추가 복용을 고려할 수 있다"며 "다만 PCSK-9은 효과가 뛰어나지만 2주에 한번 주사해야 한다"고 지적했다. 이어 "반면 인클리시란은 6개월에 한번 주사를 맞으면 되므로 환자의 복약순응도면에서 PCSK-9 억제제에 비해 강점을 가지고 있다"며 "향후 장기 사용에 대한 안전성 및 심혈관 사건에 초점을 마춘 후속 연구가 보강돼야 한다"고 결론내렸다. ▲적수 만난 PCSK-9의 현재와 미래는? PCSK-9 억제제는 현재 국내를 비롯한 주요 해외 학회 개정 가이드라인에 새롭게 이름을 올릴 정도로 실효성 및 안전성 면에서 이견이 없는 약제다. 하지만 가장 큰 걸림돌은 높은 가격대로 환자의 접근성이 떨어진다는 데 있다. FDA에서 승인된 PCSK-9 억제제는 alirocumab과 evolocumab이 있는데 이중 alirocumab은 미국 일주 지역에서 절반 수준의 가격 인하를 발표한 상황. 심장학회는 "가격인하에도 불구하고 미국하버드대학 심장내과 교수팀이 진행한 비용효과성 연구에서는 여전히 가격대가 높은 것으로 나타난다"며 "2018년 11월 발표된 미국 가이드라인에서도 여전히 비용 대비 효과 면에서 가격을 해결해야 할 부분으로 지적한다"고 말했다. PCSK-9 억제제는 PCSK-9에 대한 단일클론항체로 작용해 PCSK-9 수준을 감소시키는 기전을 가진 반면 최근에는 간에서 PCSK-9의 생성을 억제하는 기전의 siRNA인 인클리시란이 개발됐다. 비슷한 기전이지만 인클리시란이 긴 반감기 및 이에 따른 복용편의성 면에서 우수하기 때문에 향후 PCSK-9의 시장성은 인클리시란의 시장 침투 속도에 의해 좌우될 수 있다. 학회는 "인클리시란은 이미 PCSK-9 수치 및 LDL-C를 충분히 감소시키는 것이 확인됐고 2024년쯤 최종 임상 결과가 나올 것으로 기대된다"며 "PCSK-9을 억제하기 위한 방법으로 다른 종류의 항체, 백신, 유전자 조작 등의 방법론이 진행되고 있다"고 덧붙였다. ▲응급상황에서 한숨 돌릴까…티카그렐러 효과 역전 주사제 등장 티카그렐러는 급성관상동맥증후군 환자에서 심혈관 사고의 감소 효과가 입증된 약물이다. 문제는 급성 출혈 시 약제의 효과를 되돌릴 방법이 없다는 것. 최근 연구에서는 티카그렐러의 역전(reversal) 약물인 PB2452 주사요법과 위약의 비교 연구가 진행돼 눈길을 끌고 있다. 연구 결과 티카그렐러 치료 48시간 후 혈소판 응집의 80%가 활성이 억제됐다. 반면 PB2452 주사 후 혈소판 활성은 유의하게 증가했다. 티카그렐러 활성 역전 즉, 혈소판 활성의 증가는 PB2452 주사 5분 이내에 관찰됐고 20시간 이상 지속됐다. 약물 부작용은 관찰되지 않았다. 학회는 "PB2452는 빠른 시간 내에 유의한 부작용 없이 티카그렐러 항혈소판 효과를 역전시켰다"며 "우리나라 실제 임상 현장에서 사용될 때까지는 많은 시간이 소요될 것으로 보인다"고 말했다. 이어 "역전제의 높은 가격 책정 등이 임상에서의 전면적인 사용의 걸림돌이 될 수 있다"며 "그러나 혈전 합병증의 괴위험군 환자, 신기능 저하 PCI 환자, 다혈관질환을 동반한 환자 등에서는 주요 출혈의 염려를 덜게 돼 기쁜 소식이 아닐 수 없다"고 평가했다.

메디칼타임즈=최선 기자"이상지질혈증 치료에 있어 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다.(The Lower The Better)" 이 명제에 반기를 들 사람이 있을까. LDL-C 수치 저하가 심혈관 혜택으로 작용한다는 근거가 쌓이면서 각종 가이드라인이 제시하는 LDL 콜레스테롤 권고 수치도 점차 낮아지고 있다. 콜레스테롤 저하 기전을 가진 각종 성분들이 이종교합, 상승된 효과를 내세우면서 처방약 선택의 폭도 넓어졌다. PCSK-9 억제제와 같은 새로운 기전 및 강력한 효과를 내세운 품목까지 나온 상황. 오히려 선택지가 늘어나면서 최근의 화두는 무엇이 비용 효과적으로 LDL-C를 낮출 수 있는 방안이냐는 데 초점이 모인다. 비용을 따지지 않는다면 최신 기전의 PCSK-9 억제제가 최선일 수 있지만 그에 준하는 대안도 '조용한 돌풍'을 일으키고 있기 때문이다. 김병극 신촌세브란스 심장내과 교수를 만나 LDL-C 저하 전략과 처방약 선택의 기준에 대해 들었다. 김병극 신촌세브란스 심장내과 교수 ▲2019년 유럽심장학회 가이드라인 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 70mg/dl에서 55mg/dl(이하 단위 생략)로 낮췄다. 이후 국내에서 처방 패턴의 변화가 있는지? 예전에는 LDL-C 기준이 100이던 적도 있었다. 당시엔 100 밑으로만 떨어뜨리면 괜찮다는 인식이었다. 심지어 일부 의료진들은 굳이 100 이하로 떨어뜨려야 하냐는 그런 분위기도 있었다. 그러다가 기준이 더 낮아지면서 70까지 나왔는데 의료진의 저항감이 엄청났다. 이상지질혈증 약을 복용하고 콜레스테롤 수치가 80~90으로 조절되는 환자들을 왜 더 낮게 유지, 관리해야 하는지 납득하기 어려웠지만 낮은 수치에서 혜택이 크다는 연구 결과가 쌓이면서 이제는 상식이 됐다. 55 기준은 사실 국내 데이터가 아니라서 예전처럼 반신반의하는 분위기다. 하지만 더 낮은 기준으로 관리했을 때 심혈관 이슈 등에서 더 유익하다는 컨센서스는 누구나 다 가지고 있는 것 같다. 55 기준이 너무 낮다고 생각할 수 있지만 기준이 강화됐기 때문에 의료진들도 "콜레스테롤 70 기준은 꼭 맞춰야한다"는 인식이 생겼다. 개원가에서도 70까지 꼭 낮춰야 하냐고 의문을 가진 의료진들을 보기 어려워졌다. 해당 기준은 옵션이 아니라 의무처럼 느끼는 것이다. 처방 패턴도 물론 변했다. 고용량 스타틴으로 시작하거나 병용 옵션을 사용한다. 한국인의 경우 체구, 식습관이 서구화됐기 때문에 서구인을 대상으로 한 가이드라인을 무시할 만큼의 인종적 차이가 두드러진다고 보기도 어렵다. ▲LDL-C를 낮추기 위해선 고용량 스타틴만으로 한계가 있다. 전문과목이 심장내과이고 중재시술을 많이 하기 때문에 혈관 안정이나 항염증의 효과가 필요한 환자가 많다. 이들에게는 주로 스타틴 고용량을 처방한다. 하지만 고용량 스타틴 요법은 지질 농도 저하에는 한계가 있다. 흡연이나 가족력 등 중복된 위험 요소를 가진 환자들도 꽤 있다. 이런 분들에서 기저치 대비 50% 이상 수치를 떨어뜨려야 하는데 스타틴만으로는 사실 부담감이 있다. 스타틴만으로는 콜레스테롤 70 이하를 목표로 했을 때 20%는 달성에 실패한다는 연구 결과도 있다. 그럴 땐 병용요법을 사용해야 한다. 가이드라인도 스타틴과 에제티미브와의 병용을 권고한다. 본인도 고용량 스타틴을 사용해보고 조절에 어려움이 있다면 에제티미브를 함께 쓴다. 병용 시 초회 용량으로도 스타틴 단일제 최고 용량과 비슷한 수준의 효과도 나타난다. ▲보통 복합제를 사용하면 용량 조절의 어려움을 호소한다. 로수바스타틴+에제티미브 복합제를 예로 들면 에제티미브는 10mg 고정 용량이고 로수바스타틴은 5/10/20mg으로 세분화돼 있다. 고혈압 약 같은 경우는 세부적인 용량 조절이 어려워 복합제 대신 단일제를 사용하는 경우도 있는데 이상지질혈증 복합제는 그런 경우가 거의 없다. 특히 임상적으로 에제티미브 용량을 추가했을 때의 이점이 있는지 밝힌 임상 결과가 없는 게 가장 큰 이유인 것 같다. ▲최근 이종교합이라는 말이 어울릴 정도로 각종 이상지질혈증 복합제가 쏟아지고 있다. 가이드라인에서 '스타틴+에제티미브' 조합을 권고한 까닭은? 심바스타틴+페노피브레이트, 로수바스타틴+페노피브레이트, 오메가3+스타틴 등 각종 콜레스테롤 저하 기전을 가진 성분들끼리 복합제로 구성하는 노력이 이어지고 있다. 하지만 가이드라인이 제시하는 복합제는 제한적이다. 이중 스타틴+에제티미브가 권고되는 이유는 기본적으로 제일 안전하기 때문이다. 두 조합은 중대 이상반응 없이 안전하다. 스타틴 용량을 올릴 때 부작용의 위험도 증가하기 때문에 두 약물의 조합이 더 안전하다는 의견이 있다. 페노피브레이트는 복통이나 피부 발진 등의 안전성 이슈가 좀 있었다. 스타틴+에제티미브 이외의 각종 조합들이 콜레스테롤 저하에 효과적이라는 결과가 여러 연구에서 일관되지 않은 점도 한계다. 안전하고 일관된 결과 때문에 가이드라인은 스타틴+에제티미브 조합을 권고한 것으로 풀이된다. ▲스타틴+에제티미브 병용을 반드시 써야 할 환자군이 있는지? 기본적으로 LDL-C를 50%로 낮추기 위해서는 여러 전략을 고려해야 한다. 단순히 스타틴 용량을 두 배 올린다고 콜레스테롤 수치가 선형적으로 낮아지지 않기 때문이다. 스타틴 용량을 두 배로 올리면 일반적으로 혈중 LDL 콜레스테롤 수치는 고작 6~7% 추가로 낮아질 뿐이다. 심바스타틴이나 프라바스타틴같이 용량 증가 대비 콜레스테롤 저하율이 낮은 성분은 세번 정도 증량을 해도 50% 저하 목표에 도달하지 못한다. 반면 효과가 좋은 로수바스타틴은 두 번 정도 증량하면 50% 절감 목표치에 도달할 수 있다. 같은 스타틴 계열이라고 해도 특정 성분 단일제는 증량을 해도 50% 저하 목표치에 실패할 수 있다는 뜻이다. 반면 에제티미브 병용 시는 초회 용량으로도 15~20% 저하가 가능하다. LDL 콜레스테롤 수치를 55 이하로 꼭 떨어뜨려야 하는 고위험 환자군에는 스타틴 병용이 필요하다. ▲스타틴도 여러 성분이 있다. 성분 선택 기준은? 스타틴은 로수바스타틴을 비롯해 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 등으로 나뉜다. 에제티미브와 병용할 정도면 우선 목표는 LDL-C의 저하에 초점이 맞춰져 있다고 볼 수 있다. 이럴 땐 효과가 강력한 성분이 선호된다. 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 효과가 강한 편이다. 용량 대비로 효과로 보면 로수바스타틴이 더 강하다. 국내 제약사에서 로수바스타틴과 에제티미브를 조합한 다양한 복합제를 생산하고 있는데 처방량이 지속해서 늘고 있다. 이런 처방량 증가는 그만큼 비용 효과적이라는 뜻으로 풀이된다. ▲스타틴+에제티미브를 1차 약제로 사용하는 경우도 있는지? 정확한 가이드라인은 없다. 고용량 스타틴과 병용 처방의 효과, 부작용을 따지는 국내 임상이 현재 진행중이다. 내후년 정도 도출될 것 같다. 항염증 작용을 살핀다면 고용량 스타틴이 좀 더 유리할 수 있는데, 어쨌든 결과를 봐야 추후 논의가 가능할 것 같다. ▲콜레스테롤 저하에는 PCSK-9 억제제라는 대안이 있다. 실제 처방해 본 결과 PCSK-9 억제제의 효과는 드라마틱하다. 어떤 약제든 쓸 수 있다면 이상지질혈증 치료에 있어 LDL-C를 낮추면 낮출수록 좋다는 명제에는 누구나 다 동의할 것이다. 하지만 임상현장에서는 비용-효과성을 따질 수밖에 없다. 최선의 진료는 이상적이지만 의료자원은 한정적이기 때문이다. 국내에서는 PCSK-9 억제제 사용에 대한 명확한 기준이 없다. 비용-효과를 따졌을 때 최대 내약성을 가진 스타틴과 에제티미브 병용을 시도해보고 그래도 조절이 어렵다면 PCSK-9을 써볼 수 있지 않을까 한다.